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13. Jan. 2022
無動物實驗台灣新訊

動物用藥品檢驗 3R原則之應用

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▲家畜衛生試驗所舉辦「犧牲動物慰靈祭」。(來源:畜衛所訊第102期)
 
作者:蔡育琳(關懷生命協會編輯)

提到動物實驗,大家可能會先想到,為了人類的科學、醫藥、各種產品,有大量的動物被用於實驗,最後大多會被犧牲。其實用於動物的藥品和疫苗,也可能以動物做原料及實驗,最後也一樣會犧牲動物。隨著科技進步、動保意識提高,動物實驗3R原則逐漸應用到各領域,本文將從「動物用藥品檢驗」做探討,也反映台灣推動3R的部分現況。

對於關心動物的朋友來說,認識這些實驗動物的真實處境,多少會有怵目驚心之感。但藉由你我的關注與傳達,有可能加強社會的共識與期盼,也有可能改善人們對待動物的方法,儘管這條路還很漫長,讓我們為動物繼續努力。



動物用藥基本認知
 
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▲檢定分所設有3個系:生物藥品檢定、化學藥品檢定、實驗動物研究。(來源:畜衛所網站介紹影片)

什麼是動物用藥品?包括下列各種原料藥、製劑及成藥。
1.專供預防、診斷、治療動物疾病之血清、預防劑、診斷劑及其他具有生物藥品效能之藥品。
2.專供預防、治療動物疾病之抗生素。
3.前二項以外,專供預防、治療動物疾病,促進或調節其生理機能之藥品。

動物用藥品由誰來檢驗?在行政院農委會的家畜衛生試驗所(簡稱畜衛所),是我國最高動物防疫科學機構,於1988年增設動物用藥品檢定分所(簡稱檢定分所),就是負責檢驗的執行單位,可以說是動物用藥品檢定的國家法定檢驗實驗室。

檢定分所在動物藥品檢驗過程中需以動物做實驗,同時也吸收新知、持續改進,應用動物實驗3R原則,並提供國家檢驗標準法規的修正建議。這些工作對動物有何影響、有何幫助?記者採訪了檢定分所長張家禎、生物藥品檢定研究系主任柯依廷,為讀者朋友們說明一二。


豬瘟疫苗要犧牲兔子?

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▲乾燥兔化豬瘟疫苗,自1958年開始使用。(來源:畜衛所網站介紹影片)

豬瘟(Classical Swine Fever)是一種由病毒引起的高度傳染性疾病,由強毒株病毒引起之急性型豬瘟,感染率與死亡率均高達95%,世界動物衛生組織(OIE)將之列為應通報之動物傳染病之一,國內亦將之列為甲類動物傳染病。在台灣以施打疫苗的方式控制豬瘟,市面上可買到的豬瘟疫苗有3種。

1. 乾燥兔化豬瘟疫苗:以兔化豬瘟種毒注射於健康家兔,使其感染並出現高燒等症狀,持續4天後將其人道犧牲,採取脾臟及腸系膜淋巴結等臟器,加入保護劑以真空冷凍乾燥方法製成。一隻兔子大約可製作200多劑疫苗,一隻豬必須打2劑才會產生完整保護力。

2. 豬瘟組織培養活毒疫苗:細胞組織可在體外培養,不需在動物體內培養,提供營養液以增殖病毒,加入適當保護劑,經真空冷凍乾燥方法製成。其疫苗效率較為穩定,不會受到動物個體差異的影響。

3. 豬瘟E2次單位不活化疫苗:只取一段會引起免疫反應的蛋白質,加入適當佐劑製成疫苗,並非完整的病毒,製造過程中完全不會用到動物。

根據報導,自日據時代,台灣就出現豬瘟案例,1958年政府引進兔化豬瘟疫苗,有效降低豬隻死亡率。2016年,有動保團體控訴國內疫苗業者,為製作乾燥兔化豬瘟疫苗,過去18年共犧牲逾50萬隻活兔。

為減少犧牲活兔製造疫苗,農委會於2021年11月頒布修正「清除豬瘟暨口蹄疫所需疫苗之種類及其管理辦法」,自2022年1月1日起停止使用兔化豬瘟疫苗,養豬業者可選購豬瘟組織培養活毒疫苗、E2次單位不活化疫苗。



豬瘟疫苗的檢驗方法

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▲2015年4月,菲律賓動物用藥品檢驗官員赴檢定分所,交流豬瘟疫苗檢驗技術。(來源:檢定分所提供)

除了疫苗的製作要犧牲動物,疫苗的檢驗也會使用動物,我國自1975年發布的「動物用藥品檢驗標準,其中的「乾燥兔化豬瘟疫苗檢驗標準」及「乾燥兔化豬瘟組織培養活毒疫苗檢驗標準」至今經過6次修正(上次修正為2002年)。列舉了豬瘟疫苗檢驗的8條標準,其中「安全試驗」和「效力試驗」以豬作實驗,「認定試驗」和「病毒迷入試驗」以兔作實驗。

近年來由於動物福利意識抬頭、生技發展可取代部分動物實驗,國際間的檢驗規範也逐步改進。檢定分所於2020年著手修正「動物用藥品檢驗標準」中豬瘟疫苗相關章節,生物藥品檢定研究系主任柯依廷表示:「農委會已經預告豬瘟疫苗相關檢驗標準的修正草案,將於2022年上半年正式公告,包括在檢驗過程中減少動物使用量。」為此,檢定分所也在2021年辦4場實務操作訓練,讓廠商了解如何配合新法。

原本依照「豬瘟組織培養活毒疫苗」的安全試驗條文,需以皮下注射100劑量,這對豬會造成什麼影響?柯依廷說:「一隻豬正常來說只要打1劑量,只是我們的法規早期參考日本規範,以高標準來做試驗。試驗的豬要打的100劑量,可濃縮到5cc左右、分2個部位去打,只要打2針,不是100針。」一隻養大的豬通常有20-30kg,打進5cc劑量並不算多,通常不會有不良反應。

而在檢驗標準修正之後,每隻試驗的豬改為注射10劑量,這個劑量也是參考目前國際之間的作法。那麼在實驗之後呢?柯依廷表示,在分所內有許多豬用疫苗試驗都會用到豬,目前一年大約200~300隻豬,做完實驗後就會被犧牲,雖然農委會的「實驗動物照護及使用指引」中,有提到實驗動物再應用的指導原則,但在分所內最多再應用動物一次,就會犧牲動物,也就是將動物安樂死。


痛苦而死&人道終止

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▲資料來源:2006年《實用常見豬病防治圖說》,行政院農業委員會動植物防疫檢疫局。

在「豬瘟組織培養活毒疫苗」的效力試驗中,原本規定:「對照豬須於二週內呈典型急性豬瘟病症而斃死」。而在2022年即將公告的修正條文,改為:「對照組須呈典型急性豬瘟病症。」最大差別就是,前者必須觀察至豬發病致死,後者可在確認發病後即採用人道終止。

柯依廷介紹,所謂對照組是指沒有施打待測疫苗(沒有免疫力)的豬,被打進豬瘟病毒而發病,以確認攻毒成功。症狀大約在7天內會出現,包括發燒、抽搐、精神不佳、無法站立、皮膚發紺(出現紫斑)等,過去的作法是讓豬發病到死亡,期間不能予以止痛、治療,最多會持續14天。

不過檢定分所自3年前就先採用人道終止的方式,不會等到豬發病痛苦而死,柯依廷說明:「當我們觀察到這些豬瘟發病的症狀,加上豬可能太虛弱,無法行走、無法飲食,符合人道終止的標準,就會請獸醫師進行安樂死。」先麻醉讓豬昏迷,再電擊讓豬死亡。

2022年等法規正式修改後,每個做試驗的場所、廠商都需遵守,也就是確認豬發病後即可人道終止。柯依廷說:「盡量不要讓動物承受太多痛苦,以此為原則。」


動物用藥品檢驗&動物實驗3R原則
 
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▲減少使用動物,是畜衛所的未來目標之一。(來源:檢定分所提供)

2020年,農委會畜牧處推出「動物實驗3R計畫」,檢定分所提出的計畫「動物用藥品動物試驗3R模式開發及國家檢驗標準法規修正之評估」得到入選,當年度經費為700萬元。計畫全程將有4年,主要是檢討現行的檢驗標準,能否針對3R精神再做調整。2021年經費為576萬元,目標為:「預計計畫執行後,在執行國家動物用藥品檢定所使用的實驗動物量將可年減10-30%。」

計畫主持人為檢定分所長張家禎,他在受訪時表示:「我們在申請計畫5年前就開始準備了,這個工作我們之前就在做,未來也持續會做,只是剛好有計畫入選了,就有經費可以更新儀器、多做試驗、加快速度。」多年來,他們不只是做動物用藥品檢驗,也會檢視檢驗過程中有哪些部分可改善、國際間有哪
些技術可學習。

張家禎表示:「檢驗標準相當多,我們會先選擇中大型的動物(例如牛、豬),或送驗批量很大的動物(例如家禽)做檢討。」然後尋找國際間是否有新文獻、新的檢驗方法,有了相關資料後,所內實驗室必須先做方法確認,接著就是對修訂方法所對應的現行許可證藥品進行測試。

「這是一個很大的工程,方法確認了、技術建立了,確認許可證有多少張、多少種,使用新方法也可行,各方面都合格後,才能作為檢驗方法修訂的依據。」張家禎說,檢定分所送出研擬之修正草案後,將由防檢局動物用藥品技術審議會來審查草案,是否符合學術及統計標準,最後才能通過。

「預計動物使用量年減10-30%,之所以把範圍寫得這麼大,是因為我們考慮到,如果改了方法之後,業者送檢無法通過,會造成糾紛,所以每個部分都要非常謹慎。」張家禎說明,動物用檢驗標準的修訂,除了參照國際相關技術,也要顧及業界可否適用,因此需要反復驗證方法,評估每張許可證過去的檢驗結果,都是標準修訂前重要的過程。


動物實驗3R原則之學習交流

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▲2015年11月,檢定分所派員赴韓國參加國際研討會,交流動物疫苗檢驗技術。(來源:檢定分所提供)

對於動物實驗3R原則的發展,檢定分所平常就會蒐集資訊,張家禎介紹了幾個來源:「歐盟的歐洲藥典、美國的聯邦法規CFR(Code of Federal Regulations)、日本的動物用生物學製劑基準、韓國的獸藥國家檢驗標準,還有東協、OIE(世界動物衛生組織)的標準,都是我們主要參考的來源。」此外還有各動物製藥廠的品管技術資料,每當有新藥引進國內都需做委託試驗,檢定分所也會去了解其試驗設計與方法。

「我們也一直有跟國際上的團隊、廠商,進行技術交流。」近年來,菲律賓、越南、泰國、韓國、沙烏地阿拉伯等國家的檢驗人員都曾來訪台灣,而檢定分所的研究人員也曾到日本、韓國、泰國、澳洲、荷蘭等,拜訪該國的動物藥品檢驗、藥政管理單位,不只針對動物實驗3R原則,而是全面的學習新知、提升技術。

「我們所內的研究人員,都要上12小時的『實驗動物照護及使用』課程並取得證照,相關業務也要經過考核才能執行工作。」張家禎進一步說明,對於國內的動物藥品廠商,檢定分所每年會提供12小時的「藥品品質管理教育訓練」,其中包括3小時的IACUC課程,以強化動物福祉的觀念。

所謂IACUC就是實驗動物照護及使用委員會(Institutional Animal Care and Use Committee),依據《動物保護法》規定,進行動物科學應用之設施,應設置IACUC以督導該設施進行實驗動物之科學應用。IACUC作為科學專業與人道關懷的自我評估機制,以確保這些動物是被合理使用,並獲得妥善照護。



從動物實驗3R推進到4R

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▲實驗動物的使用數與死亡數統計。(來源:農委會)

根據農委會的「2020年各動物科學應用機構監督報告統計分析」,全國進行動物科學應用機構的數量有199 家,以「試驗研究機構」數量最多(67家、33.7%),其次依序為「專科以上學校」、「醫院」、「動物用藥品廠」、「生物製劑製藥廠」、「藥物工廠」及「其他」,由此可見動物實驗的領域相當廣泛。

根據畜衛所網站的介紹影片,其目標包括:「強化實驗動物照護及使用委員會運作,落實實驗動物照護及使用管理,尊重動物生命,並兼顧試驗研究品質。」由本文採訪內容也可了解,檢定分所對於動物用藥之檢驗,確實是朝向動物實驗3R原則邁進,也持續修正「動物用藥品檢驗標準」,讓各廠商都必須使用新方法。

2020年,台灣使用了332萬多隻實驗動物,死亡率為90%,就現實而言,這些數字並非一朝一夕可改變。動物實驗3R原則(取代Replacement、減量Reduction、精緻化Refinement)是一個起步,需要各界的關心與監督,我們希望能在各領域有更多應用,並加入第4R(Responsibility負責),不僅要為實驗動物負責,也對社會大眾的期待、觀感負起責任,持續修法並落實執法。




 

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